CETILISTATE
Inibidor da enzima lipase gastrointestinal que inibe a absorção de gorduras nas fases de digestão e absorção, acarretando perda de peso.
Introdução
É um inibidor da lipase gastrointestinal, enzima envolvida na hidrólise (quebra) dos triglicérides da dieta, com redução de cerca de 30% na absorção intestinal de gordura. É diferente da maior parte de outros fármacos, não atua no Sistema Nervoso Central, mas age perifericamente. O composto permanece no trato gastrintestinal sem absorção significante no corpo, por isso, tem um perfil superior a drogas centrais.
Obesidade
A obesidade atingiu proporções epidêmicas globais. Segundo a OMS aproximadamente 1,6 milhões de pessoas estão com sobrepeso em todo o mundo. Contudo, estima-se que só 6% dos pacientes sejam tratados farmacologicamente. Diversos fatores estão implicados na gênese da obesidade: genéticos, hormonais, metabólicos, entre outros. Contudo, o rápido crescimento na sua prevalência observado nos últimos 20 anos está intimamente relacionado a fatores ambientais. Os efeitos negativos do excesso de ingestão calórica (principalmente pelo consumo excessivo de gorduras na dieta) se somam aos efeitos negativos da inatividade física, criando assim uma situação de balanço calórico positivo, com conseqüente armazenamento do excesso calórico sob a forma de gordura.
O agente farmacológico ideal para tratamento da obesidade deve:
(1) promover perda de peso real e sustentada;
(2) ter boa tolerabilidade, sem efeitos colaterais importantes que limitem seu uso em longo prazo;
(3) interferir favoravelmente nos fatores de risco cardiovascular.
Química do Cetilistate
Nome químico: 2-(Hexadecyloxy)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-one
Estrutura Molecular:
Fórmula Molecular: C25H39NO3
Peso Molecular: 401.58 g/mol
CAS: 282526-98-1
Mecanismo de ação
Digestão de lipídeos
Na dieta humana além dos triglicerídeos existem também pequenas quantidades de fosfolipídios, colesterol e ésteres do colesterol. Como os lipídios são apenas ligeiramente solúveis em água, cada estágio de seu processamento gera problemas especiais para o trato gastrointestinal. Quase toda a gordura da dieta consiste em triglicerídeos (gorduras neutras), que são combinações de três moléculas de ácidos graxos e uma única molécula de glicerol. A digestão dos triglicerídeos é efetuada por enzimas lipolíticas que separam as moléculas de ácidos graxos do glicerol (hidrólise).
No estômago os lipídios tende a separar em uma fase oleosa, os triglicerídeos sofrem ação inicial da lipase lingual e lípase gástrica. No duodeno e intestino delgado os lipídios são emulsificados, com ajuda dos ácidos biliares. A grande área superficial das gotículas da emulsão permite o acesso das enzimas lipolíticas hidrossolúveis a seus substratos. Sobre a influência da lipase pancreática a maior parte da gordura é decomposta em 2-monoglicerídeos e ácidos graxos. Ocorre ação também da lipase entérica.
Experiência clínica
A evidência de segurança e eficácia do cetilistate foi estabelecida por Fase I e Fase II. Os estudos envolveram aproximadamente 1400 pessoas.
Na 12ª semana o estudo na fase IIb que envolve pacientes clinicamente obesos, o cetilistate mostrou eficácia e perfil de efeito competitivo. Mostrou perda de peso por meio de estatística significante em comparação com o placebo, compatíveis outras drogas para obesidade aprovadas.
O primeiro estudo investigou o uso de cetilistate em 372 pacientes obesos com um índice de massa de corpo (IMC)> 30, em centros na Europa. Todos os pacientes consumiram uma dieta prescrita que foi calculada para ser aproximadamente 500 kcals abaixo da sua dieta. Além do mais, administraram a pacientes 60, 120, ou 240 mg de cetilistate, ou placebo, na hora de comer, três vezes diariamente.
A perda de peso significante foi realizada em todos os grupos de tratamento em 12 semanas, com uma redução de 3.5 kg do peso realizado com 120 mg cetilistate três vezes diariamente contra o placebo (P <.05). Além do mais, houve reduções significantes da circunferência de cintura.
O segundo estudo envolveu 612 obesos com diabetes tipo 2, quem tomavam metformina. Muito dos pacientes tomavam também estatinas, e aproximadamente um terço usava antihipertensivos.
No estudo prévio, os pacientes receberam uma dieta hipocalórica e uma de três doses diferentes de cetilistate (40, 80, ou 120 mg), ou placebo.
As reduções de peso significantes foram realizadas em todos os grupos de tratamento, com aproximadamente 35 % na dose de cetilistate mais alta com uma perda de peso de aproximadamente 5 % do seu peso inicial ou mais. Além do mais, houve reduções por meio de estatística significantes da hemoglobina glicosilada por mais de 12 semanas.
Dosagem
60mg a 120mg, até 3 vezes ao dia.
Efeitos colaterais
As reações adversas são de natureza gastrointestinal e relacionadas ao próprio efeito farmacológico da droga em impedir a absorção de parte da gordura ingerida com os alimentos.
Os eventos comumente observados são perdas oleosas e flatulência com perdas. Esses eventos são geralmente leves e transitórios e tendem a diminuir durante o tratamento.
Cetilistate x Orlistate
Possuem mesmo mecanismo de ação, induzem a perda de peso de forma similar.
Os estudos revelam que cetilistate possui melhor tolerabilidade que o orlistate; as taxas de descontinuação prematura por eventos adversos com cetilistate são menores que com orlistate.
Referência Bibliográfica
- Presentation title: Reductions in Weight and HbA1c With Cetilistat and Orlistat in Obese and Obese Diabetic Subjects. Abstract T3:OS1.3
- Yamada Y, Kato T, Ogino H, Ashina S, Kato K. Cetilistat (ATL-962), a novel pancreatic lipase inhibitor, ameliorates body weight gain and improves lipid profiles in rats. Hormone and Metabolic Research. 2008 Aug;40(8):539-43.
- Kopelman P, Bryson A, Hickling R, Rissanen A, Rossner S, Toubro S, Valensi P. Cetilistat (ATL-962), a novel lipase inhibitor: a 12-week randomized, placebo-controlled study of weight reduction in obese patients. International Journal of Obesity (London). 2007 Mar;31(3):494-9.
- Padwal R. Cetilistat, a new lipase inhibitor for the treatment of obesity. Current Opinion in Investigational Drugs. 2008 Apr;9 (4):414-21.
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